Application de la modélisation basée sur la physiologie à l'étude d'une pharmacocinétique non linéaire

Marchand-Dinoir, Caroline (2014) Application de la modélisation basée sur la physiologie à l'étude d'une pharmacocinétique non linéaire. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) permet, à partir d'une base de données physicochimiques, in vitro et in vivo de simuler les concentrations plasmatiques et tissulaires attendues suite à administration de différentes doses, suivant divers modes d'administration et voies d'administration auprès de diverses populations. Les phases d'absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME) y sont finement et mécanistiquement décrites. Les modèles PBPK trouvent leurs applications tout au long du cycle de vie du médicament : "in vitro in vivo extrapolation", détermination des doses à administrer, optimisation des protocoles d'essais cliniques, essais cliniques sur des populations virtuelles, prédiction et évaluation d'interactions médicamenteuses". La molécule étudiée, issue de la recherche des Laboratoires Pierre Fabre, a montré, lors de l'étude "first in human" en doses uniques croissantes, une augmentation de sa biodisponibilité et une diminution de sa clairance avec l'augmentation des doses. GastroPlus®, logiciel dédié à la modélisation PBPK a permis, selon la méthode du "learn and confirm", d'obtenir un modèle permettant de décrire et expliquer le non linéarité de la pharmacocinétique de la molécule étudiée sur l'intervalle de doses testées, par l'évolution conjointe de la biodisponibilité et de la clairance, engendrée par un phénomène d'auto-inhibition.

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