Etude des relations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) du cabozantinib

Ennebet, Soufyane (2023) Etude des relations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) du cabozantinib. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) utilisé pour le traitement du cancer du rein à un stade avancé. Il présente une variabilité pharmacocinétique inter-individuelle importante et un profil de toxicité imposant souvent des diminutions de dose. Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) se met en place, basé sur les relations pharmacocinétiques- pharmacodynamiques observées au cours de son développement clique mais aussi post-AMM. Ce travail a pour but d'étudier les relations pharmacocinétiques pharmacodynamiques (PK/PD) du cabozantinib dans le cadre de ce suivi. 557 concentrations plasmatiques en cabozantinib correspondant à 270 patients obtenus dans le cadre d'un STP provenant de 5 centres ont été analysées par une approche de population au moyen du logiciel NONMEM(r) afin de déterminer les paramètres PK moyens et les covariables pertinentes au sein de la population et les paramètres PK individuels (PKi). L'analyse PK/PD a été réalisée à partir des données d'un centre pour lesquels les données de toxicités étaient disponibles. Les PKi issus de l'analyse PK ont été utilisés pour estimer les aires sous courbe à l'équilibre (AUCtau,ss) obtenues au premier mois selon les doses réellement reçues. La corrélation entre AUCtau,ss et l'apparition d'une toxicité cliniquement pertinente lors du premier trimestre de traitement a été évaluée par une régression logistique multivariée à l'aide du logiciel R. La survenue d'une toxicité était définie comme tout effet indésirables nécessitant une pause thérapeutique, une concession de dose ou un arrêt du traitement. Les concentrations plasmatiques de cabozantinib ont été correctement décrites par un modèle monocompartimental d'absorption et d'élimination d'ordre 1. Parmi les covariables recueillies (âge, sexe, poids, taille, albuminémie, statut OMS), seul le poids et le sexe ont montré une influence significative sur la clairance apparente (CL/F). Les données de toxicité ont pu être retrouvées pour 84 patients. Ceux présentant une toxicité avaient une AUCtau,ss moyenne significativement supérieure par rapport aux patients n'ayant pas présenté de toxicité (19 800 ng/ml.h-1 contre 15 100 ng/ml.h-1 ; p = 0,024). La courbe ROC obtenue à partir de notre étude a défini une AUC seuil de toxicité du médicament de 17 740 ng/ml.h-1. La survenue médiane de toxicité pour les patients ayant une AUC supérieure à ce seuil est de 2,2 mois contre 5,8 mois pour ceux ayant une AUC inférieure à ce seuil (p = 0,02). Après analyse multivariée, une AUCtau,ss supérieure au seuil était significativement associée à l'apparition d'une toxicité (OR = 5,52 [2,1- 15,3], p<0,001) ainsi qu'un score OMS > 1 (OR = 12,2 [1,7-253], p=0,032). Les toxicités sévères sont associées à une exposition plus élevée au médicament. Le seuil d'AUC obtenu (auquel correspond une concentration moyenne de 740 ng/ml) nécessite d'être validé sur une cohorte prospective mais ce dernier corrobore la valeur précédemment proposée par Cerbone et al pour la concentration minimale à l'état d'équilibre (i.e., 617,7 ng/mL) comme valeur seuil toxique. Ces résultats renforcent la pratique du STP pour ce médicament.

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