L'implication de TDP1 dans l'acquisition de résistance aux thérapies ciblées dans les cancers du poumon EGFR mutés

Geraud, Mathéa (2023) L'implication de TDP1 dans l'acquisition de résistance aux thérapies ciblées dans les cancers du poumon EGFR mutés. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKIs) sont des thérapies ciblées efficaces contre les cancers du poumon mutés sur l'EGFR, cependant, ils se heurtent quasi-systématiquement à l'acquisition de résistances secondaires. Au cours du traitement, quelques cellules cancéreuses peuvent survivre en entrant dans un état de quiescence/dormance et en augmentant leur métabolisme oxydatif. Ces cellules tolérantes au traitement (DTP pour drug-tolerant persisters) peuvent acquérir au cours du traitement des mutations de résistance, leur conférant la capacité de proliférer à nouveau et de restaurer la tumeur. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'acquisition de mutations dans les cellules DTP ne sont pas clairement élucidés. TDP1 est une enzyme de réparation de l'ADN participant à la stabilité du génome des cellules non réplicatives en éliminant les complexes de clivage de la topoisomérase I (TOP1ccs), qui sont des lésions de l'ADN pouvant résulter de dommages causés par des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Dans cette étude, nous montrons qu'environ 25 % des patients atteints de cancer du poumon porteurs de mutations de l'EGFR présentent une perte d'expression de TDP1. En utilisant des cellules de lignées cellulaire EGFR mutées déplétées en TDP1 par CRISPR/Cas9, nous observons que sous traitement à l'EGFR-TKI erlotinib, la déficience en TDP1 induit une augmentation des TOP1ccs dans les cellules DTP, favorise l'acquisition de la mutation de résistance secondaire EGFR T790M et une re-prolifération cellulaire précoce. La réduction des ROS prévient les effets dus à la déplétion de TDP1 en réponse à l'erlotinib, aussi bien sur l'accumulation de TOP1ccs que sur la re-prolifération cellulaire précoce. Cette étude révèle un rôle inattendu de TDP1 dans la prévention de la résistance secondaire aux thérapies ciblée de l'EGFR et souligne que sa perte dans les cancers du poumon favorise l'acquisition de mutations de résistance par l'accumulation de lésions TOP1ccs dépendante des ROS.

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