Enjeux de la supplémentation en vitamine E dans les hypocholestérolémies primaires intestinales et création d'un modèle d'étude

Bordat, Claire (2020) Enjeux de la supplémentation en vitamine E dans les hypocholestérolémies primaires intestinales et création d'un modèle d'étude. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Les hypocholestérolémies primaires intestinales sont un groupe de pathologies héréditaires liées à des mutations sur des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides. Ces mutations sont à l'origine d'un défaut d'assemblage et de sécrétion des lipoprotéines entraînant, dès la période néonatale, une malabsorption intestinale des lipides et des vitamines liposolubles (A, D, E, K). De ce fait, ces pathologies sont caractérisées par des taux de lipides plasmatiques extrêmement bas et des carences profondes en vitamines liposolubles. Or, la vitamine E est un micronutriment majeur impliqué dans le développement du système nerveux ; son absorption et son métabolisme dépendent de la sécrétion des chylomicrons. Ainsi, pour prévenir l'apparition de graves complications neurologiques et rétiniennes en lien avec cette carence, une supplémentation orale en a-tocophérol à fortes doses doit être instaurée dès la petite enfance. Cependant, des études de suivi de ce traitement ont montré que, parmi les quatre vitamines liposolubles seuls les taux sériques en vitamine E restent chroniquement bas. Afin de comprendre l'échec de la supplémentation en vitamine E chez les patients atteints d'hypocholestérolémies primaires intestinales, une première étude d'absorption de la vitamine E sur modèle de souris a été menée. Face à des résultats paradoxaux associant une faible concentration intestinale en vitamine E malgré une importante accumulation de triglycérides dans les tissus intestinaux, nous avons décidé de créer un modèle cellulaire d'hypocholestérolémies primaires afin d'explorer le métabolisme entérocytaire de la vitamine E. Ainsi, une invalidation des gènes impliqués dans ces pathologies a été effectuée sur cellules de carcinome de côlon humain (cellules Caco-2) grâce au système d'édition du génome CRISPR / Cas9. Après une mise en place du protocole d'invalidation et une caractérisation des modèles cellulaires, les premiers essais d'incubation de vitamine E sur cellules Caco-2 mutées ont montré l'existence d'une absorption de vitamine E inchangée associée à une sécrétion effondrée dans le compartiment basolatéral suggérant une dégradation de vitamine E au niveau cytoplasmique. Des études mécanistiques complémentaires sont actuellement en cours afin de comprendre cette dégradation accélérée intra entérocytaire et ainsi ouvrir possiblement de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces patients.

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