Étude pharmacogénétique de l'hépatotoxicité induite par la trabectédine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé

Maillard, Maud (2021) Étude pharmacogénétique de l'hépatotoxicité induite par la trabectédine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

La trabectédine est une molécule cytotoxique utilisée pour le traitement des sarcomes des tissus mous avancés (STMA). Dès les premiers cycles de chimiothérapie, près de 40% des patients présentent une atteinte hépatique, souvent caractérisée par une élévation rapide et transitoire des transaminases. Les mécanismes soutenant cette hépatotoxicité ne sont pas totalement élucidés et elle pourrait résulter de l'effet cytotoxique de la trabectédine sur les hépatocytes et/ou de métabolites toxiques issus de sa biotransformation. Cette étude pharmacogénétique, ancillaire à un essai clinique prospectif (TSAR, NCT02672527), avait pour objectif d'identifier des polymorphismes de gènes de la famille des CYP450 et des transporteurs ABC potentiellement impliqués dans l'apparition de ces effets indésirables hépatiques. En effet, l'altération du fonctionnement de ces protéines pourrait provoquer une accumulation de trabectédine et/ou de ses métabolites toxiques dans l'hépatocyte. Des études d'association génotype-toxicité ont été réalisées sur une cohorte de soixante-trois patients traités par trabectédine et atteints de STMA. Onze gènes ont été sélectionnés et génotypés entièrement par séquençage haut-débit et les analyses statistiques ont été menées avec le package SNPassoc du logiciel R. Parmi les résultats, certains variants des transporteurs d'efflux hépatobiliaires (comme MRP2 et la BCRP) ont été associés à un risque plus élevé de cytolyse hépatique. A l'inverse, des polymorphismes de la glycoprotéine P, entre autres, avaient un effet protecteur. Enfin, les patients porteurs d'au moins une copie de l'allèle ancestral fonctionnel du CYP3A5 (CYP3A5*1, rs776746) étaient plus à risque d'atteinte hépatique que les porteurs de l'allèle non fonctionnel (CYP3A5*3/*3). Ce dernier résultat renforce l'hypothèse de l'implication des métabolites toxiques dans le mécanisme d'hépatotoxicité de la trabectédine. Limités par le faible nombre de patients inclus, ces résultats n'ont pas atteint le seuil de validation imposé par la correction pour tests multiples. Ils nécessitent donc d'être validés sur une plus large cohorte prospective dans laquelle l'adaptation de traitement selon le génotypage permettrait de confirmer, ou infirmer, son intérêt dans le cadre de la prévention des effets hépatotoxiques de la trabectédine.

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