Synthèse et évaluation d'antagonistes de XIAP vers de nouveaux traitements du cancer de l'ovaire chimiorésistant

Antraygues, Kévin (2019) Synthèse et évaluation d'antagonistes de XIAP vers de nouveaux traitements du cancer de l'ovaire chimiorésistant. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

La chimiorésistance peut passer par la surexpression de la protéine XIAP dans les cellules cancéreuses. Cette dernière est capable, via ses domaines BIR2 et BIR3, d'interagir avec les caspases et d'empêcher le déclenchement de l'apoptose. Pour tenter de rétablir l'apoptose dans ces cellules, concevoir des composés inhibiteurs spécifiques de XIAP peut ainsi être envisagé en ciblant le domaine XIAP-BIR3. Une première génération de molécules, basées sur un motif "amine-linker-hétérocycle", a d'abord été synthétisée. Le criblage de ces composés par FPA a permis d'identifier trois hits : deux composés nitrés MR34657 et MR34658, ainsi qu'une molécule aminée MR34659. MR34657 et MR34658 ont par la suite été modulés afin de comprendre le rôle du groupement nitro dans l'affinité de ces deux composés pour la protéine XIAP. Des molécules de deuxième génération ont également été obtenues en pharmacomodulant la structure du hit MR34659 dans le but d'augmenter son affinité pour XIAP-BIR3.

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