Mécanismes cellulaires de la mise en place d'une carcinose péritonéale dérivée du cancer ovarien : importance de PI3K alpha

Thole, Adrien (2018) Mécanismes cellulaires de la mise en place d'une carcinose péritonéale dérivée du cancer ovarien : importance de PI3K alpha. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Avec 225500 nouveaux cas par an et 140200 décès dans le monde, le cancer ovarien est la première cause de mortalité parmi les cancers gynécologiques dans les pays développés. La prise en charge standard actuelle repose sur une chirurgie le plus souvent associée à une chimiothérapie à base de sels de platine et de taxanes. Malheureusement, 70% des cancers ovariens diagnostiqués récidivent. Ce phénomène est en partie explicable par le fait que ce cancer présente la particularité de métastaser préférentiellement par voie transcoelomique. Ce processus repose sur le détachement de cellules de la tumeur primaire se regroupant sous forme de sphéroïdes dans l'espace péritonéal où l'on retrouve le liquide d'ascite. La structure tridimensionnelle et le microenvironnement particulier du cancer de l'ovaire confèrent aux cellules tumorales des propriétés accrues de chimiorésistance. Ces sphéroïdes vont par la suite adhérer au péritoine pour former la carcinose péritonéale. La fréquente altération de la voie des PI3K dans le cancer ovarien en fait une cible thérapeutique d'intérêt. Les PI3K ont une action connue sur le cytosquelette d'actine et notre équipe a par ailleurs démontré l'importance de l'isoforme a dans ce phénomène. L'existence d'un lien étroit entre le cytosquelette d'actine et l'adhésion intercellulaire par l'intermédiaire des cadhérines n'est plus à prouver. Cette interconnexion entre PI3Ka, cystoquelette d'actine et adhésion cellulaire nous a conduits à l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de PI3Ka sur les sphéroïdes de cellules tumorales ovariennes. Cette isoforme s'est ainsi révélée cruciale pour formation et le maintien de ces structures. De plus, nous avons mis en évidence que la présence de cellules stromales mésenchymateuses entraîne une compaction et une chimiorésistance accrues des sphéroïdes tumoraux. Bien que les modalités n'en soient pas encore totalement définies, le traitement par inhibiteurs de PI3Ka semble présenter un intérêt notamment en association à la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale, traitement de référence de la carcinose péritonéale.

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