Pharmacogénomique des leucémies aiguës myéloïdes

Dannus, Louis-Thomas (2017) Pharmacogénomique des leucémies aiguës myéloïdes. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse III - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Les leucémies aiguës myéloïdes sont des affections de mauvais pronostic dont le traitement repose depuis 40 ans sur l'association entre la cytarabine et la daunorubicine. Le but de notre étude est d'évaluer l'impact sur la maladie résiduelle et la survie de 20 variants de structure fréquents de protéines intervenant dans le métabolisme de ces 2 molécules par séquençage NGS. La cohorte de notre 1ère étude est constituée de 70 patients de bon pronostic issus du protocole CBF2006. Les polymorphismes d'intérêt retenus sont ensuite évalués sur une cohorte étendue : 173 patients issus du protocole CBF2006 et 278 patients de pronostic intermédiaire issus du protocole LAM2006IR. Lors de la 1ère partie de notre étude, 3 polymorphismes sont associés à une modification de la maladie résiduelle des patients : rs1130609 de la RRM2, rs2231142 de l'ABCG2 et rs2125739 de l'ABCC10. Ce dernier est également corrélé à une amélioration significative de la survie des patients. L'étude de la cohorte étendue de patients nous permet de confirmer l'influence du polymorphisme rs2125739 de l'ABCC10 sur la maladie résiduelle et la survie des patients de bon pronostic. L'OS et l'EFS des patients de pronostic intermédiaire porteurs de ce polymorphisme sont également modifiées. En revanche, ici, elles sont altérées chez les patients variants. Cette discordance peut provenir, chez ces mêmes patients, d'un excès de toxicité des médicaments utilisés dans le protocole LAM2006IR, en particulier le gemtuzumab ou d'une meilleure efficacité du traitement dans le protocole CBF2006 (Ara-C substrat d'ABCC10 utilisé à plus hautes doses). Ces hypothèses nécessiteraient d'être évaluées sur un modèle in vitro qui permettrait d'étudier l'influence de ce polymorphisme sur les concentrations cellulaires en Ara-C et gemtuzumab. Une confirmation de nos résultats pourrait à terme déboucher sur une modification de la prise en charge des patients possédant une LAM.

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