Activité trypanocide du mégazol sur deux modèles humains et murins et identification de ses métabolites

Boudot, Clotilde (2015) Activité trypanocide du mégazol sur deux modèles humains et murins et identification de ses métabolites. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse lll - Paul Sabatier.

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Résumé en français

La Trypanosomose humaine africaine (THA), ou maladie du sommeil, est une parasitose vectorielle endémique localisée en Afrique sub-saharienne. Elle est causée par un parasite, Trypanosoma brucei, transmis par la piqûre d'une mouche, la glossine, lors de son repas sanguin. Le parasite après multiplication au niveau hémo-lympathique est capable de franchir la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre le système nerveux central. A ce stade, en l'absence de traitement, la mort est inéluctable. Les traitements proposés sont stades dépendants et reposent sur la pentamidine et la suramine pour le stade hémo-lymphatique, le mélarsoprol et l'eflornithine pour le stade cérébral. Le mégazol, dérivé nitré, possède des propriétés antiparasitaires dirigées contre ce parasite depuis longtemps démontrées, malheureusement son étude a été stoppée à la suite de révélation concernant sa mutagénicité. Notre travail s'est donc centré sur l'étude du mégazol, afin de déterminer son activité à une dose minimale tolérable et sans effet indésirable notable sur un modèle murin en travaillant sur une gamme de concentrations allant de 20 à 60 mg/kg et en identifiant les métabolites. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la cinétique de sa métabolisation au niveau de microsomes hépatiques humains et murins, tout en recherchant les éventuels métabolites produits. La détection de ces métabolites a été effectuée par chromatographie liquide haute performance couplé à la spectrométrie de masse (CLHP/SM), dans des échantillons d'urine et de plasma des souris traitées. Seize ions différents ont été mis en évidence, dont certains ont permis de confirmer la structure proposée lors d'une précédente étude. Concernant les microsomes hépatiques humains et murins, la détection étant trop faible et la cinétique de la métabolisation n'évoluant pas, la question de ce modèle d'étude est donc discutable. Il reste maintenant à caractériser l'ensemble des métabolites obtenus et à tester in vitro sur des cultures de parasite leurs effets potentiellement trypanocides afin de déterminer leur intérêt, mais également de réévaluer la toxicité du mégazol.

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