Mécanisme de production des cassures double-brin de l'ADN lors de la transcription en réponse à la camptothécine

Park, Joon-Hyung (2015) Mécanisme de production des cassures double-brin de l'ADN lors de la transcription en réponse à la camptothécine. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse lll - Paul Sabatier.

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Résumé en français

La camptothécine est un inhibiteur sélectif de l'ADN topoisomérase I (Top1), dont les dérivés solubles irinotecan et topotecan sont utilisés en thérapie des cancers. La camptothécine stabilise les complexes de clivage Top1-ADN et induit des cassures double-brin (DSBs) de l'ADN. La formation des DSBs est le principal mécanisme de la cytotoxicité des camptothécines. Il a été montré que la camptothécine produit des DSBs lors de la transcription, en plus des DSBs produites lors de la réplication qui ont été bien caractérisées. Les mécanismes moléculaires par lesquels les DSBs co-transcriptionnelles induites par la camptothécine sont générées sont très peu connus. Des données récentes du laboratoire indiquent que la formation de ces DSBs requière la protéolyse de la Top1, une étape clef de la réparation des complexes Top1-ADN par la voie dépendante de la phosphodiestérase TDP1. Lors de mon stage de M2R, nous avons utilisé des cellules quiescentes traitées par la camptothécine pour induire spécifiquement des DSBs co-transcriptionnelles et nous avons montré que ces DSBs sont produites lors de la réparation des complexes Top1-ADN à partir des cassures simple-brin de l'ADN générées spécifiquement après la protéolyse de la Top1 et avant l'action de TDP1. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les DSBs sont produites lors de la transcription en réponse à la camptothécine.

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