Traiter les glioblastomes : exemple d'application de la modélisation moléculaire dans la recherche d'inhibiteurs de la protéine HIF-2

Belkacem Bouricha, Lina (2016) Traiter les glioblastomes : exemple d'application de la modélisation moléculaire dans la recherche d'inhibiteurs de la protéine HIF-2. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse lll - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Les glioblastomes multiformes (GBM) sont des tumeurs cérébrales très agressives et dont la moyenne de survie n'est que de 15 mois malgré une thérapeutique associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. L'hypoxie, caractéristique principale des GBM, est une des causes de cette agressivité et de la résistance aux thérapies. Les protéines HIF (Hypoxia-inducible-factor), régulateurs principaux de l'hypoxie, jouent donc un rôle important dans l'agressivité de ces tumeurs. Les protéines HIF sont des hétérodimères constitués d'une sous-unité HIF-? et d'une sous-unité ARNT, aussi appelé HIF-?. Il existe 3 isoformes de HIF-? dont HIF-1? et HIF-2? sont les plus étudiées. HIF-2? est associé, plus que HIF-1?, à un phénotype tumoral agressif. Inhiber sélectivement HIF-2? semble donc une perspective intéressante pour traiter les GBM. Il existe dans le domaine PAS-B de HIF-2?, une cavité allostérique où la fixation de petites molécules est capable de perturber l'hétérodimérisation de HIF-2? à ARNT et donc capable d'inhiber l'activité de HIF-2. Ces molécules sont sélectives de HIF-2? mais pas suffisamment affines pour pouvoir être utilisées en thérapie ciblée. Il fallait donc trouver d'autres nouvelles molécules avec des affinités meilleures. Pour ce faire, nous avons utilisé des approches de criblage in silico (docking et pharmacophore sur la chimiothèque du CERMN) et nous avons utilisé les structures cristallographiques du domaine PAS-B de HIF-2? seul ou en complexe avec cinq ligands différents afin de faire la mise au point des procédures de criblage. Au final, après une évaluation de leurs propriétés et descripteurs ADME, nous avons sélectionnés 19 molécules à tester in vitro.

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