Inhibiteurs de Tyrosine Kinases : relations structure-activité, voies métaboliques et implications pharmacologiques des métabolites

Paludetto, Marie-Noëlle (2015) Inhibiteurs de Tyrosine Kinases : relations structure-activité, voies métaboliques et implications pharmacologiques des métabolites. Thèse d'exercice en Thèses > Pharmacie, Université Toulouse lll - Paul Sabatier.

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Résumé en français

Les inhibiteurs de Tyrosine kinases (ITK) font partie des thérapies ciblées indiquées dans le traitement des cancers. Ces petites molécules issues de l'optimisation chimique de composés découverts par screening à haut débit sont très fortement métabolisées par les cytochromes P450 hépatiques. Les métabolites réactifs des ITK contribuent, via l'inactivation des cytochromes, à la forte variabilité pharmacocinétique interindividuelle, à l'auto-inhibition de leur métabolisme, à la survenue d'interactions médicamenteuses et pourraient participer au développement de toxicités. Le suivi thérapeutique pharmacologique des métabolites actifs des ITK pourrait améliorer l'efficacité et la tolérance du traitement. Enfin les métabolites des ITK formés au niveau tumoral contribuent à l'activité anti-tumorale ou à l'instauration d'un mécanisme de résistance au traitement. L'étude des métabolites des ITK pourrait donc constituer un outil d'optimisation et d'individualisation du traitement des cancers.

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